Enfermedad de McArdle: Información básica

La enfermedad de McArdle es una miopatía metabólica causada por mutaciones en el gen PYGM que codifica la isoforma muscular del enzima glucógeno fosforilasa, pertenece al grupo de las glucogenosis o enfermedades de almacenamiento del glucógeno (GSD) que produce afecciones del músculo esquelético, como la enfermedad de rompe  (GSD II), la enfermedad de cori (GSD III) y la enfermedad de tarui (GSD VII)

CARACTERISTICAS CLINICAS

La sintomatología habitual de los pacientes con esta alteración es la intolerancia al ejercicio con cansancio prematuro, mialgias, rigidez, debilidad y contracturas musculares, Normalmente el reposo permite reducir la expresión clínica.

El inicio de los síntomas se suele producir en la infancia, aunque diagnostico se suele establecer en la segundo y tercera etapa de la vida, en esta enfermedad hay una gran variedad de ejercicios capaces de causar los síntomas, aquellos que conllevan contracciones isomería, por ejemplo, en su verdad un objeto sin que haya desplazamiento.

El segundo aliento es un fenómeno patognomónico característico de la enfermedad, mediante el cual mejora la tolerancia al ejercicio.

Cuando se sobre pasa el límite de ejercicio que permite la enfermedad, se produce mioglobinuria (orinas oscuras), este hecho se ha observado en el 50 % de los pacientes.

Escala de gravedad clínica de los pacientes:

GRADO 0 Pacientes casi asintomáticas, que presentan como único síntoma relevante la fatiga
GRADO 1 Pacientes sintomáticos, con dolor, contracturas y/o calambres
GRADO 2 Pacientes que han presentado mioglobinuria
GRADO 3 Pacientes con debilidad fija o atrofia muscular proximal en cintura escapular y/o pelviana

DIAGNOSTICO

1- Creatina quinasa sérica: La determinación de creatina quinasa en suero (CK) aporta información importante, los pacientes McArdle presentan niveles séricos elevados de forma persistente de esta enzima. (Con cifras en torno a 1.000 U/L)

2- Prueba anaeróbica de ejercicio en isquemia (PAEI): El fundamento de esta prueba se basa en la estimulación al máximo de la glucolisis muscular durante el ejercicio isquémico y determinación de lactato y amonio producido.

3- Biopsia muscular: Permite establecer un diagnostico fiable de la enfermedad a través de diferentes aproximaciones:

  • Microscopia óptica y electrónica – Se encuentran diferencias en el tamaño de las fibras musculares.
  • Reacción histoquímica – muestra en los pacientes ausencia de tinción en la fibra muscular de glucógeno fosforilasa.
  • Actividad bioquímica de miofosforilasa – es un método enzimático que mide el aumento de absorción a 340 mm, causado por el NAPDH.

4- Prueba en cicloergometro: Esta es una prueba fisiológica, en la que se motoriza el ritmo cardiaco durante el pedaleo con una resistencia constante con el fin de detectar el segundo aliento.

5- Espectroscopia por resonancia: La espectroscopia por resonancia se basa en la caracterización del perfil metabólico de los pacientes.

6- Estudios moleculares: Consiste en realizar un análisis molecular de ADN sanguíneo es el método de elección por su mínima invasividad.

FISIOPATOLOGÍA

Existen dos mecanismos que explicarían la intolerancia al ejercicio asociada a esta enfermedad:

  1. El déficit de miofosforilasa priva al organismo del sustrato para la glucogénesis anaeróbicas, clave para la fase inicial de la contracción muscular.
  2. La imposibilidad de metabolizar aeróbicamente el glucógeno provoca su depósito intracelular en las fibras de musculo estirado, limitándose el ejercicio dinámico cuando el VO2 máx. es superior al 50%.

TRANSMISIÓN GENETICA

La enfermedad de McArdle se transmite de manera autosómica recesiva, sin embargo se han descrito casos de heterocigotos manifiestos (un único defecto genético en el gen PYGM) que podría justificarse por una actividad inferior al 20-40% de la glucógeno fosforilasa muscular.

  1. Gen PGYM

El gen PGYM ha sido asignado al locus 13 del brazo largo del cromosoma 11 y fue identificado como causante de la enfermedad.

1- Heterogeneidad genética: Desde la primera mutación en 1993 se han detectado más de 100 mutaciones en el gen PYGM, hecho que demuestra  la gran heterogeneidad molecular de la enfermedad

2- Mutaciones en el gen PYGM: La mutación más frecuente en pacientes de raza blanca es un cambio C>T en el nucleótido 148 en el exón 1, es decir, una agrinina es sustituida por un codón de terminación, prediciéndose una proteína truncada susceptible a la degradación.

3- Estudios en ARN mensajero: El ARN mensajero (mRNA) del gen PYGM tiene un tamaño de 3,4 Kb, los estudios realizados por Northern Bolt son bastante heterogéneos en cuanto a sus resultados, estos estudios son de vital importancia en los denominados heterocigotos manifiestos.

4- Procesamiento de mRNA (Nonsense Mediated Decay): Un tercio de las enfermedades de herencia génetica y muchas formas de cáncer están acusadas por mutaciones que proceden de la aparición  de codones prematuros de terminación o PTCs.

Aproximadamente el 40% de las mutaciones descritas por el gen PYGM producen PTCs, siendo la mutación más frecuente observada en pacientes caucásicos (p.R50X). Actualmente existe ensayos clínicos con un fármaco denominado PTC124 que mediante la inhibición de NMD induce la lectura de PTCs en el mRNA y por tanto permite la expresión de cierto nivel de proteína funcional, aspecto que en determinadas enfermedades puede ser un aspecto clave. La enfermedad de McArdle podría ser un modelo adecuado para evaluar esta estrategia terapéutica.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento “curativo” de esta enfermedad, aunque si soluciones paliativo.

  • Tratamientos farmacológicos y nutricionales
    1. Creatina monohidrato, su ingesta mejora la capacidad muscular en el entrenamiento de resistencia.
    2. Glucosa, un estudio en un grupo de 12 pacientes, demostró que una disminución del ritmo cardiaco máximo, lo cual se puede usar de “terapia” si se va a realizar un ejercicio vigoroso
    3. Dietas de carbohidratos y proteínas, esta dieta reflejo un 25% en la capacidad oxidativa de trabajo máximo.
    4. Sacarosa, la sacarosa es el azúcar más abundante en la dieta y se metaboliza muy rápidamente, se ven beneficios en la ingesta antes de la práctica de ejercicio.
    5. Gentamicina, son antibióticos bactericidas que actúan a nivel de ribosomas, hay poca investigación y las que hay con este fármaco no mejoro la sintomatología de los mismos.
    6. Vitamina B6, entre 80-90% de la vitamina B6 está unida a la fosforilasa, pero este pool de vitamina 6 probablemente no es accesible metabólicamente.
    7. Ramipril, este fármaco no produjo ningún cambio en pacientes McArdle.
    8. La administración de: D-ribosa, glucagón, aminoácidos de cadena ramificada y verapamil no han proporcionado ningún efecto beneficioso para los pacientes.
  • Entrenamiento aeróbico:Están demostrados los efectos beneficiosos del entrenamiento físico en aquellas patologías relacionadas con una disminución significativa de la función muscular, en McArdle los resultados indican que el ejercicio físico realizado en condiciones controladas puede practicarse de manera segura, siendo una opción terapéutica adicional.
  • Terapia genética: Como en la mayoría de las enfermedades de carácter genético, la posibilidad de desarrollar un tratamiento definitivo, podría pasar por la terapia genética.